最新研究进展 | 免疫相关的复发性流产治疗

     目前同种免疫型RSA仍处于研究阶段，常称之为原因不明复发性流产(URSA)，认为与封闭抗体(BA)缺乏、免疫细胞异常、人类白细胞抗原(HLA)高度组织相容性相关。

     服用甲状腺激素能否改善ATA阳性而甲状腺功能正常的RSA妇女妊娠结局仍存在争议。目前我国专家推荐对于ATA阳性的RSA妇女可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。研究认为左旋甲状腺素(LT4)替代治疗可降低TPOAb+甲状腺功能正常RSA妇女的流产率。研究提示LT4治疗对降低流产率无积极作用。结合研究结果，笔者认为可能正常的甲状腺功能主要是在孕早期发挥维持胎盘功能和避免流产的作用，所以给予甲状腺素治疗的时间点选择可能影响研究结果。期待未来有与甲状腺激素治疗时间点相关的深入研究。

     淋巴细胞免疫治疗(LIT)指将丈夫或第三方的淋巴细胞注入女方体内诱导BA产生，改善随后妊娠的免疫识别，保护胚胎。此种免疫方法于上世纪80年代开始出现，其治疗效果一直存在争议。目前国外已不认可LIT，2002年美国食品及药品监督局(FDA)宣布LIT只能用于研究，2013年德国科学医学协会的指南对LIT也持谨慎态度。2014年Meta分析纳入12项LIT相关研究，共有641例URSA患者，认为LIT对活产率没有显著影响［OR=1.22，95%CI(0.89－1.69)］。相反，2016年Meta分析结果认为LIT免疫治疗可以降低URSA流产率，且是安全的。低剂量LIT可增加URSA患者外周血中Th2、Treg的比例，增加血清中TGF－β含量，从而降低流产率。研究进一步比较了LIT治疗成功和失败的URSA患者血中免疫抗体变化，认为抗核抗体(ANA)、TgAb在失败患者中较高，这可能是导致失败的原因。因此，LIT治疗是否有效可能与患者免疫失衡状态、LIT用法有关。对于特定URSA患者，在孕前及孕期皮内注射新鲜低剂量的淋巴细胞(＜1×108)，可作为一种治疗手段。

     有研究认为IVIG不能改善URSA的妊娠结局。然而用中等剂量的IVIG治疗有6次以上不明原因流产的患者，4例妊娠成功产下健康婴儿，13例失败，比较发现妊娠成功组NK细胞活力下降58.8%，而失败组仅下降14.8%。选择NK细胞或NK样细胞增加的URSA患者，用IVIG治疗后发现活产率明显增加。IVIG可降低RSA患者NK细胞水平及毒性、抑制B细胞产生抗体、调节Th1/Th2、Th17/Treg平衡，改善妊娠结局。上述研究结果的差异可能与患者入选标准存在重大异质性(如流产次数，细胞免疫异常与否)及给药方案和次数有关。对有异常NK细胞水平、NK细胞毒性、Th1及Th17免疫的URSA患者可考虑予IVIG治疗。

     对RSA患者无论是否存在APL－Ab，胎盘血栓都可能存在，提示其它病理机制也会导致血栓形成，故提出对URSA患者行经验性抗凝治疗。

     孕酮在胚胎植入和妊娠维持中是必不可少的，其主要代谢产物二氢孕酮具有免疫调节作用，使促炎性Th1细胞向抗炎性Th2细胞转化，这为孕酮用于治疗URSA提供了理论基础。研究发现地屈孕酮治疗组(从确定妊娠起至妊娠20周，20mg/d口服)较安慰剂组流产率明显降低(6.9%vs16.8%，P=0.004)。此外，研究发现予孕酮400mg/bid阴道给药(从黄体期至妊娠28周)可提高URSA孕妇活产率(91.6%vs77.4%，P＜0.05)，但随着研究的进展，其临床应用是否有效仍存在争议。一项多中心双盲随机对照研究分别给予URSA患者黄体酮400mg/bid或安慰剂阴道给药治疗，治疗时间从尿妊娠阳性至妊娠12周，结果发现两组活产率无明显差异(65.8%vs63.3%，P=0.45)。由此推断孕酮治疗是否有效可能与开始和持续使用时间有关，对孕酮使用剂型、剂量目前尚无统一参考。

     泼尼松被广泛用于抗炎和免疫疾病治疗，对于URSA妇女，可减少体内子宫自然杀伤(uNK)细胞数量，因此在妊娠期免疫疾病治疗方面得到应用。有研究发现，在肝素+LDA治疗基础上，增加泼尼松(5mg/d)口服治疗，患者妊娠率显著升高(70.3%vs9.2%)，其作用机制可能是泼尼松减少外周血中NK细胞数量。然而研究选择子宫内膜活检提示NK细胞≥5%的URSA患者，1组予以泼尼松(20mg/d，6周，10mg/d，1周，5mg/d，1周)治疗，另1组给予同等剂量安慰剂，结果发现两组活产率无差异。因目前泼尼松单独治疗的研究较少，故其治疗价值尚不明确。

     粒细胞集落刺激因子(G－CSF)是由内皮细胞、巨噬细胞和其它一些免疫系统细胞分泌的一种糖蛋白，目前已经在母胎界面发现G－CSF及其受体，G－CSF可以调节巨噬细胞活性。最早筛选出68例IVIG治疗无效的URSA患者，于排卵后第6d皮下注射G－CSF或同等量的生理盐水，持续至妊娠12周，发现G－CSF治疗组活产率较对照组显著升高。近来的一项研究，纳入68例URSA患者，治疗组在排卵诱导期宫内注射G－CSF300μg两次，对照组不予任何治疗，发现两组妊娠率及流产率无统计学差异。鉴于目前研究数据有限，G－CSF治疗作用尚不确定。

环孢素(cyclosporin，CsA)作为一种免疫抑制剂，在器官移植后和自身免疫性疾病中广泛应用。动物研究表明，低剂量CsA可诱导母胎免疫耐受，同时增强滋养细胞侵袭。一项研究共纳入168例难治性免疫性RSA患者，随机分为两组，CsA组(83例)予以基本治疗(叶酸、黄体酮、静脉注射免疫球蛋白制品、丈夫淋巴细胞免疫治疗)+CsA2～4mg/kg，bid，服药期间CsA最低浓度维持在80～150mg/L，对照组(85例)使用基本治疗+安慰剂，结果发现CsA组活产率较高(85.88%vs68.68%，P=0.01)。此外开展了单独使用CsA治疗的临床研究，纳入了86例URSA患者，根据患者意愿分为CsA治疗组和对照组，从发现妊娠开始分别口服CsA100mg/d持续30d，和孕酮20mg/d直至12周，结果发现CsA治疗组活产率较高(62.4%vs30.0%，P＜0.001)，且未发现对母儿产生不良作用。目前研究提示CsA或许可以作为URSA治疗的一种方法，未来还需要大样本随机对照试验来证明其有效性及安全性。

     脂肪乳常被用于肠外营养，其活性成分大豆油能抑制促炎性介质，特别是Th1细胞。此外，体外研究表明脂肪乳能抑制NK细胞活性。最近的一项研究表明脂肪乳在体内亦具有抑制NK细胞活性的作用，同时有增加滋养层细胞侵袭性的作用。这些研究结果提示脂肪乳有用于治疗URSA的可能，最终脂肪乳的有效性评价还需大量研究数据支持。

     间充质干细胞(MSCs)是一类多能干细胞，具有自我更新和多向分化能力。在对其特异性免疫调节功能研究中，MSCs被发现具有免疫抑制功能，已经被用来治疗多种疾病如类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病等。目前MSCs用于治疗URSA还处于动物试验研究阶段。2016年率先通过尾静脉移植人脐带华通氏MSCs治疗溴隐亭诱导的早期自然流产大鼠，发现1×106个MSCs可减轻模型组大鼠蜕膜细胞的退化、坏死，降低胚胎吸收率，改善妊娠结局，其可能机制是通过上调外周血及蜕膜组织中Th2细胞相关因子IL－10，下调Th1细胞相关因子IFN－γ和IL－17表达而使妊娠大鼠免疫平衡机制向Th2倾斜。比较了不同次数尾静脉移植人脐带华通氏MSCs对RSA小鼠模型的治疗作用，结果发现MSCs可显著降低RSA小鼠胚胎吸收率。通过建立RSA小鼠模型，用骨髓来源的MSCs通过尾静脉或宫角注射治疗，发现宫角注射MSCs组胚胎吸收率显著下降。用脂肪来源的MSCs腹腔注射治疗RSA小鼠，发现MSCs可在母胎界面调节免疫反应保护胎儿，机制可能是在蜕膜组织中上调TGF－β、IL－10和下调TNF－α、IFN－γ，促进了母胎界面Th2型细胞因子及GM－CSF表达增加。这些研究结果均提示MSCs能在母胎界面发挥免疫调节作用，MSCs有望成为URSA治疗的方式。